SKUAMOZ KARSİNOMUN MOLEKÜLER TEMELLERİ

Giriş:

Bilinen kanserlerin çoğu epitel hücreleriyle ilgilidir. Epitel hücresi kanserine "karsinoma" denir. Karsinomalar tüm kanserlerin yaklaşık olarak %85'ini oluşturur. Bunların da önemli bir kısmı "skuamoz hücre karsinomu" denen çok katlı yassı epitel kanserleridir. Skuamoz karsinoma, beyazlarda en sık rastlanan ikinci kanser tipidir ve bu tip karsinomda önemli bir metastaz riski vardır.

ABD ve Kanada'da yapılan takip çalışmalarının sonuçlarına göre skuamoz karsinomun yaşa göre belirlenmiş insidansı son 10-30 yıl içinde 50-200 kat artmıştır. Ayrıca coğrafik olarak enlemde her 8-10 derecelik azalma, insidansı 2 kat artırır. İnsidansın en yüksek olduğu yer ekvatordur. Bu neoplazinin yaşa göre belirlenmiş insidansı beyazlar arasında yılda 100.000 kişide 100-150'dir. 75 yaşın üzerindeki insanlarda yaşa göre belirlenmiş insidans bu değerin yaklaşık 10 katıdır.

Skuamoz karsinomun bu kadar sık görülme nedeni bu hücrelerin, vücudu çevresel tehlikelerden koruyacak şekilde döşenmiş olmasıdır. Bu kanserin oluşumunu tetikleyen 3 önemli faktör güneş ışığı, sigara ve HPV'dir. Bu tip kanser en yaygın olarak vulva, vajina ve servikste görülür.

Skuamoz hücre karsinomu genellikle yavaş gelişen ve tedaviye iyi cevap veren bir kanser tipidir. Bu tip kanserin tanı konduğu hastalar genellikle 50 yaş üstü kadınlardır.

Skuamoz hücre karsinomu çeşitli alanlarda çalışan araştırmacıların ilgi gösterdiği bir konu olup, sitolojik, histolojik ve moleküler açılardan incelenmiştir. Burada skuamoz karsinomun aydınlatılmasına moleküler açıdan yaklaşacağız.

Sonuçlar:

p53 tümör supressor geni, 17. kromozomun kısa kolu üzerine lokalize olmuştur. p53 geninin protein ürünü normalde DNA’nın spesifik bölgelerini birbirine bağlayıp sabitleyerek hücresel proliferasyonu sınırlama görevini üstlenir, diğer genlerin ekspresyonunu (ifade edilebilirliğini) da düzenleyebilir. Bunun zıttı olarak, deneysel modellerde, hücredeki p53’ün fonksiyon kaybının, malignant transformasyonunu kolaylaştırdığı görülür. p53 kaybı, çoğunlukla p53 geninin bir allelinin mutasyona uğraması sonucu meydana gelir. Bu mutasyon artık DNA’ya bağlanmayacak olan inaktif protein ürünleriyle sonuçlanır. Geride kalan normal p53 allellerinin varlığında, mutant p53 proteini inaktif normal p53 geniyle kompleks oluşturabilir.

Sonuçta hücre efektif bir şekilde fonksiyonel p53’ten mahrum kalır. Ek olarak, p53 geninin bir alleli mutasyona maruz kalmış kanserlerde, sıklıkla diğer allel yoktur. Bu da 17.kromozomun kısa kolunun kısmi ya da komple kaybıyla ilgilidir.

p53 proteininin overekspresyonu ile sonuçlanan p53 geni mutasyonlarına, karsinomaları, sarkomaları, hematolojik malignansileri içeren geniş bir kanser aralığında rastlanır.

Birçok çalışmada insan servikal kanserlerinde p53’ün rolü araştırılmıştır. p53 mutasyonu HPV-negatif servikal karsinoma hücre sınırlarında görülmüş, ancak HPV- pozitif hücre sınırlarında görülmemiştir. p53 proteini overekspresyonu nadiren primer servikal, vulvar ve vajinal kanserlere neden olurken, bunun zıttı olarak solunum-sindirim sisteminin skuamoz hücrelerinde daha sıklıkla kansere neden olmaktadır^1.

p53’ün moleküler anomalileri ve neoplazi arasındaki ilişki bir çok araştırıcı tarafından detaylı olarak araştırılmıştır, bunlardan bazıları p53 anomalilerinin insan kanserlerindeki kromozomal değişikliklere neden olduğunu kuvvetli kanıtlarla göstermiştir. Kromozomal değişiklikler, direkt olarak “florescence in situ hybridization” (FISH) ile izlenebilir. Bununla birlikte p53 overekspresyonu immünohistokimya ile de araştırılabilir. p53 apoptozis ile gelişimin durdurulmasını ve hücre ölümünü sağlar. Bu yüzden “genomun koruyucusu” diye anılır.

HPV-16 ve HPV-18’deki E6 proteini p53’e farklı afinitelerde bağlanır. Bu in vitro olarak da gösterilmiştir ki HPV E6, p53 ile bir kompleks oluşturabilir. İnsan servikal karsinomu hücre sınırları da p53 proteini inaktivasyonu hipotezini (E6 ile kompleks oluşturarak ya da mutasyon ile) destekler.

p53 proteini normal hücre ve dokularda çok kısa bir yarı ömre sahiptir ve immünohistokimyasal olarak izlenemez. Bunun zıttı olarak, inaktive olmuş sabitlenmiş ya da mutant p53 proteini uzamış bir yarı ömre sahiptir ve immünohistokimyasal izlerle izlenebilirler.

“İnterfaz sitogenetikler”le kromozomal anöploidi doku örneklerinde izlenebilir. Kromozom-spesifik problar kullanılarak parafine gömülü doku örneklerinde uygulanan interfaz -sitogenetik analizleri kromozomal kayıpları gösterir. Serviks kanserinde uygulanan bu yöntemde, çalışılan tüm hastalarda kromozom kayıpları ya da kazançları gözlenmiştir. Kromozom kazancı olan durumlarda, 17. kromozomda trizomi ve tetrazomilere rastlanmıştır².

p53 mutasyonları ailesel olmayan kanserlerde en yaygın genetik anomaliler arasındadır. p53 ile ilişkili protenlerin overekspresyonu vulval karsinomlara %40 ila %81 arasında neden olduğu halde p53 anlam kaybı mutasyonları, bu karsinomların %20 ila %30’unda görülür ve bunların çoğu HPV ile ilgisi olmayan durumlardır. Bu gözlemler sonucunda HPV ve p53’ün yanında, diğer mekanizmaların da vulval neoplastik karsinomlardan sorumlu olduğu kanısına varılmıştır. Ayrıca bu tümörlerdeki p53 mutasyonlarının prognostik değerleri evrensel olarak da kabul görmüş değildir³.

Tümör hücrelerinin proliferasyonu, hücre siklusunun G1 ile S fazları arasındaki kontrol noktasındaki denetleme eksikliğinden kaynaklanır. Bu aşamada, p53 ve pRb gibi proteinlerin yokluğu veya fonksiyonel anormallikleri tümör ilerlemesine izin verir.

pRb, p53 gibi bir tümör supressor genidir ve 13q14’te lokalize olmuştur. Hücre siklusunun G1-S fazları arasındaki kontrol noktasında önemli bir göreve sahiptir.

HPV-18’deki E7, adenovirüslerdeki E1A gibi proteinler ya da SV40’daki T- antijeni, fosforilasyon boyunca G1’den S fazına geçişe ( kontrolsüz hücre proliferasyonuna ) izin vererek pRb’yi inaktive edebilir.

Rb genindeki genetik değişimler pRb proteininin ekspresyon kaybına neden olur; bu da karsinomları gösteren immünohistokimya metodlarıyla izlenebilir.

pRb ekspresyonunun eksikliğine çeşitli histolojik örneklerdeki tümörlerde rastlanır ve tümörün aşaması ya da kalma süresiyle aralarında bir korelasyon olmadığı belirtilir3.